系列前两作的主角Nathan Hale在《抵抗3》结局中，因为感染外星生物用来转变人类的奇美拉病毒，被Joseph Capelli忍痛杀死，而新作中Joseph将但当主角。游戏的故事发生在1957年，也就是前作结局的4年之后，Capelli离开SRPA特别研究项目管理部门和自己的杀戮生活，他的妻子是Hale的妹妹Susan，还有一个儿子，名为Jack。Susan并非Hale的亲妹妹，曾出现在小说《抵抗 铁血风暴》中。
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