抗癌无间道! 免疫卫士竟然是肿瘤耐药帮凶
时间：2017-09-24 02:08:01 来源: 互联网 复制分享
在癌症患者体内，肿瘤浸润B细胞（tumor-infiltrating B cell）往往被认为是免疫卫士。不少研究发现，肿瘤中这些细胞的水平与乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等癌症的良好预后高度相关。科学家们也推断，这与B细胞的抗原呈递或抗体制造功能有关。
然而人体免疫系统的复杂程度远超我们的想象。在一些癌症中扮演卫士角色的B细胞，在另一些癌症中则成为了肿瘤的帮凶。一项来自多个研究机构合作的研究发现，在晚期黑色素瘤中，肿瘤浸润B细胞竟然会导致病情进展，以及对多种疗法的耐受。这个意外的结果今日在线发表于《自然》子刊《Nature Communications》上。
研究人员关注的晚期黑色素瘤是一种难治的疾病。这些肿瘤细胞会对大部分疗法产生耐受，让患者得不到有效的治疗。了解这种难治疾病背后的耐受机制，对于攻克黑色素瘤来说非常重要。
目前，人们已经意识到了肿瘤微环境对于治疗的重要价值。在黑色素瘤中，科学家们发现了浸润T细胞与浸润B细胞的存在。前者与较好的预后有关，而后者虽然占到了所有浸润免疫细胞的三分之一，其功能却没有得到很好的阐明。因此，研究人员想要了解，肿瘤浸润B细胞是否也能为晚期黑色素瘤的治疗带来积极的影响。
然而研究的结果让这些研究人员们大感意外肿瘤中的浸润B细胞分布，与一种叫做IGF-1的分子有着高度重合，而IGF-1已知能延长黑色素瘤细胞的存活期，并对常见的药物产生耐受。为什么安全卫士会和破坏分子有着如此亲密的联系？
一开始，研究人员们试图还这些B细胞一个清白。他们从健康人的外周血与黑色素瘤患者的肿瘤处分离出了B细胞，以比较它们在IGF-1的表达上是否有异常。如果两者没有区别，就可以认为IGF-1来自于肿瘤内的其他细胞。这说明B细胞接触这些坏分子也许只是在执行任务。
但结果让研究人员们失望了。这些来自肿瘤的B细胞里，IGF-1的分子表达量要显著高于对照的B细胞。换句话说，它们的确参与到了IGF-1的合成。堂堂免疫卫士，竟为黑色素瘤的生长和耐药服务！
腐败之下，必有深因。为了找到肿瘤浸润B细胞“叛变”的关键，研究人员们又分析其了这些B细胞其他蛋白的表达情况。实验表明，它们表面的FGFR-3受体蛋白有着明显的激活和水平上升，而FGFR-3的配体正是黑色素瘤细胞持续分泌的FGF-2蛋白。
这样一来，一副肿瘤浸润B细胞助纣为虐的示意图就昭然若揭了：黑色素瘤持续表达的FGF-2会进入肿瘤微环境，结合B细胞表面的FGFR-3受体，让这些B细胞激活，使得亲炎症的细胞因子水平上升。其中，由肿瘤浸润B细胞释放的IGF-1能反过来调控肿瘤细胞的活性与异质性，让它们对大部分疗法产生耐受。而生长良好的黑色素瘤细胞，则能分泌更多的FGF-2，形成一个正循环，促使病情恶化。
“我们的研究结果表明了肿瘤浸润B细胞重要的癌症促进作用，并阐明了B细胞与黑色素瘤细胞分子层面上的对话。这些对话最终会促进肿瘤生长，并对疗法产生耐受。”该研究的主要负责人之一Meenhard Herlyn博士说道。
这项研究有着重要的临床应用价值。研究人员们开展了一项小型的临床试验，招募了一些在激酶抑制剂/免疫检查点抑制剂治疗后，病情依旧出现进展的晚期黑色素瘤患者。在试验中，研究人员们使用了抗CD20的抗体，来清除肿瘤内的浸润B细胞。按设想，如果没有这些B细胞，黑色素瘤也就得不到IGF-1的支持，从而更容易死亡。
试验结果也验证了这一想法。在10名参与试验的患者中，有6名患者的病情得到了有效控制，其中1名出现了部分缓解，肿瘤的消减程度超过了35%！此外，在剩下4名病情依旧出现进展的患者中，也出现了肿瘤坏死等积极进展。这些结果为将来的抗癌疗法提供了新的思路。
“我们的结果阐述了肿瘤浸润B细胞在黑色素瘤中产生耐药的全新机制，”本研究的第一作者Rajasekharan Somasundaram博士说道：“这项研究同时也提供了针对肿瘤浸润B细胞，开发晚期黑色素瘤疗法的新思路。”
人体是一座充满宝藏的迷宫，每一个新发现都价值连城。我们期待科学家们能在未来做出更多新发现，早日攻克难治的癌症！
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